Cell子刊发表淋巴瘤单细胞图谱，首次在单细胞水平解析弥漫大B细胞淋巴瘤免疫微环境特征及靶向治疗新策略

4月19日，中山大学肿瘤防治中心、深圳华大生命科学研究院（以下简称“华大研究院”）与瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）的研究团队在行业期刊《Cell Reports》发表最新研究成果。研究团队构建了一个全面的淋巴瘤单细胞图谱，首次在单细胞水平解析HBV感染如何影响淋巴瘤肿瘤状态和免疫系统，或将为疾病机制和治疗策略提供更多见解。

此项研究中产生的相关测序数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号为：CNP0001940。

*上述数据为受控数据，如有下载需求请向国家基因库数据受控中心(CDA)申请授权。

乙型病毒性肝炎是威胁人类生命健康的最常见慢性传染病之一，据调查数据估算，我国现有乙肝病毒感染者（慢性HBV感染）有9000万人左右。除了治疗和传染问题，最让HBV患者及患者家属担心的，便是乙肝所引发的其它疾病。

据此前相关研究发现，HBV感染与淋巴瘤的发生也存在直接联系，但对HBV在其中具体扮演的角色，一直未有明确定论。

性淋巴瘤中最常见的一种是弥漫大B淋巴瘤（DLBCL），其恶性程度较高，是我国发病率最高的淋巴瘤亚型。尽管一线治疗效果较好，但仍有大约40%的患者无法治愈。

主要研究结果

早在2018年，该合作研究团队运用基因组学技术，发现了HBV感染与恶性B细胞淋巴瘤的发生存在直接关联，首次揭示了我国弥漫大B淋巴瘤患者不同于欧美人群的突变图谱，并发现伴有HBV感染的患者具有年龄偏小，诊断于中晚期，总生存期较短等特点。相关成果发表于《Blood》杂志。

本次研究在2018年成果的基础上，使用单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 方法，深度剖析淋巴瘤微环境图谱，揭示肿瘤细胞高度异质性特点及与免疫细胞互作网络，发现慢性HBV感染对肿瘤细胞存活和免疫逃逸有着显著影响，进一步拓展了对B细胞淋巴瘤发生的见解，有助于设计新的靶向免疫治疗策略。

研究发现，HBV感染患者肿瘤中的CD4T细胞会发送特定的激活信号，促进肿瘤细胞的生存和活化。此外，患者的恶性细胞甚至能召集肿瘤细胞的一众“小兄弟”，通过抑制T淋巴细胞杀伤功能等方式，促进肿瘤细胞的逃逸。研究所揭示的HBV感染的淋巴瘤肿瘤微环境及相互作用机制，对发展新的治疗策略具有重要意义。

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法为癌症治疗带来新希望，但这类疗法在淋巴瘤患者中总体效果不佳。本次研究在恶性细胞与T细胞之间没有发现显著的PD1信号，反而是其他的抑制信号更强，导致T细胞丧失了发挥免疫杀伤功能。因此，团队推测靶向多个通路的药物联合使用会使免疫治疗效果更佳。另外，通过抗体或细胞靶向阻断激活信号，也可以抑制肿瘤。

近年来，华大研究院在淋巴瘤基因组研究领域取得多项突破性进展。通过这些研究，我们不难发现，乙肝患者们的担忧并非空穴来风，HBV感染不仅可能引发肝硬化、肝癌等疾病，还与多种淋巴瘤的发生存在直接联系。在此也呼吁大家，关注肝脏健康，提高乙肝防治意识。

未来，华大研究院将继续利用多组学、单细胞组学和时空组学等自身组学技术优势，持续深入开展淋巴瘤基础科学和临床相关系统研究，为淋巴瘤的精准诊断和治疗带来更多可能。

瑞典卡罗林斯卡医学院叶晓飞博士，华大研究院王磊助理研究员，中山大学肿瘤防治中心聂蔓博士为本文共同第一作者，瑞典卡罗林斯卡医学院潘嫱教授，华大研究院吴逵博士，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委员会、广东省人类疾病基因组重点实验室和深圳市单细胞组学重点实验室支持。项目通过伦理审查及中国人类遗传资源管理等相关审批，严格遵循相应法规和伦理准则执行。

参考文献：Ye X, Wang L, Nie M, et al. A single-cell atlas of diffuse large B cell lymphoma[J]. Cell Reports, 2022, 39(3): 110713.