Communications Biology发布首个猪脑组织精细RNA编辑图谱 | CNGBdb支撑发表科研成果速递

2021-06-11 560CNGBdb

2021年6月10日,深圳华大生命科学研究院、青岛华大基因研究院、青欧生命科学高等研究院的罗永伦团队,在 Communications Biology 期刊发表了题为 A porcine brain-wide RNA editing landscape 的研究文章,黄晋荣博士为第一作者和共同通讯作者。该研究在国际上报道了首个猪脑组织精细RNA编辑图谱,是对哺乳动物中枢神经系统RNA编辑谱的重要补充,为以猪为模型进行神经系统疾病研究提供了重要参考,也为理解转录后修饰机制提供了新线索。

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此项研究依托深圳国家基因库完成生物信息学分析,RNA-seq和WGS数据已存储于国家基因库生命大数据平台(CNGBdb),项目编号分别为:CNP0000483CNP0001045。 分析结果可通过PBRe门户网站获得:https://www.synapse.org/PBRe

研究背景

RNA编辑(RNA editing)是不改变基因组序列,发生在RNA水平的核苷酸插入、缺失或替换。作为后生动物中一种重要的转录后修饰机制,RNA编辑增加了细胞转录产物和蛋白质的多样性1。过去十年,得益于高通量测序技术和生物信息学的发展,大量RNA编辑位点相继在哺乳动物的各种组织中被发现。与体细胞DNA突变不同,RNA编辑受细胞特定基因家族的催化调控,被编辑与未被编辑的RNA分子可以同时出现在一个细胞内,比例呈动态变化。由ADAR(Adenosine deaminase acting on RNA)酶家族催化的腺嘌呤(Adenosine)到次黄嘌呤核苷(Inosine)的替换,即A-to-I编辑,是哺乳动物最主要的RNA编辑类型,存在于各类组织、器官,特别是中枢神经系统中1。RNA编辑谱的异常与多种疾病有关,且主要是神经系统相关疾病。在罹患精神分裂症、自闭症、胶质母细胞瘤的群体中,均发现了脑组织RNA编辑调控的异常2-4。与小鼠等啮齿类动物相比,猪与人类在解剖学、生理学上有更多相同点,是广泛使用的大动物模型。然而,猪脑组织的RNA编辑尚未得到系统地研究。

研究内容

研究团队以1岁龄巴马小型猪为研究对象,从大脑皮层、下丘脑、脑干、小脑、脊髓等结构的30个区域采集了119个组织样本,进行高深度的DNA和RNA测序。该研究在猪脑组织中发现了约68万个RNA编辑位点,超过97%未被报道过,极大地丰富了哺乳动物RNA编辑数据集。与人、小鼠等其他哺乳动物的前期研究报道一致,在猪脑组织中发现的RNA编辑位点,只有少量发生在蛋白编码区,但却有非常重要的功能。在蛋白编码区的1734个RNA编辑位点中,有64%会引起氨基酸序列的改变,称为recoding位点。携带这些recoding位点的基因,显著富集于神经递质传递相关的生物过程。作者对主要神经递质受体基因进行分析发现,引起氨基酸序列改变的RNA编辑,主要发生在谷氨酸受体基因。其中,GRIA2(Q607R)、 GRIA2(R764G)、 GRIA3(R775G)、 GRIA4(R765G)、GRIK1(Q621R) 和 GRM4(Q124R) 等,都是哺乳动物中保守的RNA编辑位点。

作者进一步对猪神经元转录组数据进行了分析,与猪成纤维细胞相比,诱导后产生的神经元总体上呈现更高的RNA编辑水平;位于GRIA2、GRIK2等谷氨酸受体基因的recoding位点,编辑水平亦出现显著上调。这些recoding RNA编辑,在神经递质传递过程中具有关键功能。例如,GRIA2 (Q607R) 编辑可以降低谷氨酸受体钙离子通透性,进而影响突触信号传递。在猪脑组织中,GRIA2 (Q607R)在不同脑区都接近100%编辑;在猪神经元中,该位点也几乎呈完全编辑状态。前期研究表明,降低GRIA2 (Q607R) 编辑水平,小鼠会出现神经元树突棘丢失、海马 CA1神经元丢失和学习记忆能力减退等现象5。

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对不同脑组织RNA编辑的主成份分析发现,来自同一结构(例如,大脑皮层)的脑组织,具有更近似的RNA编辑谱。进一步的比较分析发现,蛋白编码区的RNA编辑位点,不同脑区呈现近似的编辑水平;而位于重复序列区域的RNA编辑位点,倾向于呈现更大的脑区差异性。与其他脑区相比,小脑整体上具有更高的RNA编辑水平。

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在哺乳动物中,绝大多数A-to-I编辑都是发生在非编码的SINEs重复序列区域,例如,人类(Alu),小鼠(B1)和猪(PRE)。越来越多的研究表明,重复序列区域的RNA编辑,与细胞内源性双链RNA的识别、转座子调控有关。最后,对人与猪保守RNA编辑位点的比较分析发现,大多数位点的编辑水平在对应脑区中没有物种差异,提示猪在人类神经系统疾病相关的RNA编辑研究中的潜在价值。

该研究的合作方有哥本哈根大学、奥胡斯大学、五邑大学、武汉大学人民医院、卡罗林斯卡医学院等机构。

关于青欧
青欧生命科学高等研究院于2019年9月注册成立,坐落于青岛自贸片区·中德生态园,依托青岛市西海岸新区、青岛中德生态园、深圳华大生命科学研究院、青岛华大基因研究院成立。青欧生命科学高等研究院已建立CRISPR基因编辑、宏基因组单细胞分选、染色体外环状DNA、单细胞多组学研究等多层次科研平台。已在包括《科学》《细胞》在内学术期刊发表论文30余篇。青欧研究院正与丹麦哥本哈根大学、奥胡斯大学和瑞典卡罗林斯卡医学院等国际院校合作,聚焦博士人才培养、科学与技术探索、前沿技术产业转化,旨在打造一个国际化、开放型、集科研、教育、孵化于一体的国际化综合性平台。

参考文献
1. Eisenberg,E. & Levanon, E.Y. A-to-I RNA editing - immune protector and transcriptome diversifier.Nature reviews. Genetics 19, 473-490 (2018).
2. Tran,S.S., et al. Widespread RNA editing dysregulation in brains from autistic individuals. Nature neuroscience 22, 25-36 (2019).
3. Breen,M.S., et al. Global landscape and genetic regulation of RNA editing in cortical samples from individuals with schizophrenia. Nature neuroscience 22, 1402-1412 (2019).
4. Silvestris,D.A., et al. Dynamic inosinome profiles reveal novel patient stratification and gender-specific differences in glioblastoma. Genome biology 20, 33 (2019).
5. Konen,L.M., et al. A new mouse line with reduced GluA2 Q/R site RNA editing exhibits loss of dendritic spines, hippocampal CA1-neuron loss, learning and memory impairments and NMDA receptor-independent seizure vulnerability. Molecular brain 13, 27 (2020).
6. Huang, J., Lin, L., Dong, Z. et al. A porcine brain-wide RNA editing landscape. Commun Biol4, 717 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02238-3
信息来源:“青欧生命科学高等研究院”公众号
图片源于Communications Biology官网和“青欧生命科学高等研究院”公众号。

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