Nat. Commun.新成果发表结直肠癌患者高分辨率肿瘤微环境空间图谱
2024年11月，国家基因库生命大数据平台支撑科研成果在《Nature Communications》发表。该研究题为“Spatially organized tumor-stroma boundary determines the efficacy of immunotherapy in colorectal cancer patients”，基于时空组学和单细胞组学测序技术绘制了结直肠癌患者的高分辨率肿瘤微环境（TME）空间图谱。研究不仅强调了肿瘤-基质边界在调控免疫细胞浸润和免疫治疗中的关键作用，还提出了通过重新编程肿瘤-基质边界来增强大多数结直肠癌患者对免疫疗法敏感性的新可能性。这一发现为理解结直肠癌中ICB治疗反应的复杂性提供了新的视角，并为潜在的治疗策略的开发提供了依据，有望改善患者的治疗结果和生活质量。同时，这一研究也有望进一步拓展ICB疗法在多种癌症治疗中的应用前景。
经处理的Stereo-seq和scRNAseq矩阵数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号为：STT0000036。
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是我国的第二大常见癌症，死亡率在全部恶性肿瘤中也高居第五，并且由于筛查项目覆盖率低、生活方式中危险因素的增加以及公众对结直肠癌预防意识的不足，预计到2040年，中国的结直肠癌新增病例将从2020年的56万激增至91万，增幅超过64%。
在这一背景下，研究免疫检查点抑制剂（ICB）疗法对于改善中国结直肠癌的治疗现状显得尤为重要。ICB疗法通过阻断T细胞上的“刹车”——即免疫检查点分子，使其能够持续产生抗肿瘤反应，在多种肿瘤类型中显示出显著的疗效。然而，在结直肠癌中，ICB疗法的反应率高度依赖于患者的肿瘤分子特征。如微卫星不稳定（dMMR）的结直肠癌患者由于具有高突变负荷和免疫原性，通常对ICB敏感，而微卫星稳定（pMMR）患者的突变负荷较低，免疫排斥显著，因此ICB疗效有限。这些患者不同空间组织特性如何影响着免疫治疗的效果依然有待阐明。
此项研究共收集了16例时空组学Stereo-seq样本和10例单细胞scRNA-seq样本，其中包括未经治疗的pMMR患者和dMMR患者，以及接受抗PD-1抗体治疗的dMMR患者，并收集了他们的治疗响应评级（RECIST）。通过对ICB治疗前后的CRC患者的肿瘤微环境进行空间图谱的绘制发现，免疫细胞的空间分布，而非其丰度，可能是区分对ICB敏感和不敏感肿瘤微环境的关键因素。
具体来说，空间转录组图谱的深入鉴定了肿瘤-基质边界的结构特征和基因表达模式。dMMR的患者表现出无序的肿瘤-基质边界，伴随高水平的多种免疫细胞浸润，这种局部免疫细胞聚集可能增强抗肿瘤免疫反应，强化ICB疗效，而且这种空间结构可能具有跨癌种的生物学意义。相比之下，pMMR的患者在肿瘤-基质边界中具有清晰的屏障样结构，免疫细胞呈间断性聚集而无法进入肿瘤组织，导致ICB疗效不佳。此外，在dMMR群体中，不同响应评级的患者在肿瘤边界细胞组成上亦有区别，治疗响应最差的患者中SPP1+巨噬细胞的比例更高，提示这类髓系细胞可能通过免疫抑制机制阻碍治疗反应。
研究进一步探究细胞间相互作用发现，LAMP3+树突状细胞（DC）与CXCL13+T细胞在肿瘤-基质边界的空间邻近性通过PD1-PD-L1轴实现相互作用，形成了ICB作用的药物靶点。高比例的LAMP3+DC和CXCL13+T细胞与dMMR患者中良好的ICB响应密切相关。基于单细胞分化路径分析，研究者还鉴定了免疫排斥状态相关的关键细胞群体——CXCL14+癌相关成纤维细胞（CAF），其通过增强细胞外基质组织化，形成了物理屏障，显著抑制T细胞向肿瘤核心区域的浸润，导致pMMR和ICB不响应患者中的免疫排斥状态。富集分析发现IHH/PTCH1信号通路在这些患者的肿瘤边界区域显著上调，驱动了CXCL14+CAF的分化，说明该通路在调控CAF塑性及ICB疗效中也有着重要作用。
在充分利用时空组学和单细胞组学技术的基础上，该研究深入探究了肿瘤微环境的空间结构和细胞间相互作用，未来的研究可以探索如何通过调节这些因素来提高免疫疗法的疗效，特别是在pMMR CRC患者中，这可能为开发新的治疗策略提供重要的科学依据，并对推动个性化医疗和精准治疗的发展具有重要意义。
* 华大生命科学研究院专项科学家冯驭博士为文章第一作者，中山大学肿瘤医院马文娟博士为共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心张荣欣教授为文章通讯作者，华大生命科学研究院刘龙奇研究员、香港中文大学周京颖教授、中山大学肿瘤防治中心陈功教授担任共同通讯作者。
参考文献：
Feng, Y., Ma, W., Zang, Y. et al. Spatially organized tumor-stroma boundary determines the efficacy of immunotherapy in colorectal cancer patients. Nat Commun 15, 10259 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54710-3
信息及图片来源于：“华大时空”公众号；部分图片来源于Nat Commun官网。