外泌体顶刊综述 | Science：外泌体的生物学、功能和生物医学应用

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液体活检三大标志物之一的外泌体（exosomes），近几年研究热度持续攀升。2020年初，外泌体领域的顶级专家Raghu Kalluri和Valerie S. LeBleu在Science发表综述，详细总结了外泌体的生物发生、异质性、功能以及在生物医学中的应用。

外泌体：在人体中具有多种功能的细胞到细胞的运输系统外泌体是所有细胞产生的胞外小泡，携带核酸、蛋白质、脂质和代谢物。它们是健康和疾病中细胞间近距离通讯的介质，影响细胞生物学的各个方面。

外泌体的生物学发生及异质性

外泌体的生物发生 细胞质膜内陷，将一些细胞外成分和细胞膜蛋白包裹在一起，形成早期内涵体（ESEs），这些ESEs可以与其他细胞器发生物质交换，或者不同ESEs之间融合形成晚期内涵体（LSEs），进一步形成细胞内多膜体（MVBs），其中会包含许多腔内囊泡（ILVs），这些ILVs将来就可能会被释放成为外泌体。细胞形成MVBs后可能会通过与自噬体或溶酶体融合而被降解，也可能通过与质膜融合，释放其中的物质，包括ILVs，这些ILVs就是最终形成的外泌体。

细胞外囊泡（EVs）通常分为两大类：ectosomes和exosomes。ectosomes通过质膜出芽释放，大小在50 ~ 1mm之间。相比之下，exosomes是内体来源的，直径范围约为40至160 nm（平均约为100 nm）。

外泌体是一个高度异质性的群体，具有独特的诱导复杂生物学反应的能力。外泌体的异质性可以根据其大小、含量(载物)、对受体细胞的功能影响以及细胞来源来概念化。这些特征的不同组合导致了外泌体的复杂异质性。

外泌体的功能

外泌体可能作为细胞之间物质和信号通讯的途径，不同的细胞通过分泌携带不同组分的外泌体实现细胞间通讯，这些外泌体被受体细胞吸收，通过物质交换或释放内含物实现物质和信号的交流。例如，KRAS突变表达诱导的致癌信号通过大胞饮作用促进人胰腺癌细胞外泌体摄取。

人类的生殖，妊娠和胚胎发育需要精细/动态的细胞间通信。精液、羊水、血液和母乳都含有具有假定功能的外泌体。精浆外泌体与精子成熟有关。分子谱显示，microRNAs let-7a, let-7b, miR-148a, miR-375和 miR-99a富集于来自多个人类捐赠者的精浆来源外泌体中，这些miRNA与白细胞介素(IL-10和IL-13)的表达有关，提高了外泌体在生殖道常驻免疫中发挥作用的可能性。精浆来源的外泌体也能抑制HIV-1感染，可能是通过阻断HIV早期蛋白转录激活剂(Tat)的招募和HIV-1的后续转录。

外泌体在免疫反应中的作用已被广泛记录。但应注意的是，在小鼠中，长时间内重复使用相对低剂量的小鼠或人类细胞源性外泌体时，未观察到严重的免疫反应。尽管如此，最近的工程外泌体实验表明，外泌体在诱导适应性和先天免疫反应方面具有一定的功能，这支持了它们在治疗发展方面的效用，以及在协调对感染性病原体或癌症的免疫反应方面的潜在作用。

此外，外泌体与疾病的研究表明：
1. 外泌体可能在代谢性疾病的出现以及心血管健康中发挥作用。
2. 外泌体生物发生和神经元细胞中分泌小泡的调节之间的交集为外泌体和神经退行性疾病的发病机制之间假定的联系提供了新的见解。
3. 与研究外泌体在其他疾病中的作用相比，外泌体在癌症中的研究进展迅速，而且外泌体与癌症的几个主要特征有关。外泌体影响肿瘤、肿瘤生长和转移、副肿瘤综合征和治疗耐药性。外泌体在癌症进展中的作用可能是动态的，并且与癌症的类型、遗传学和分期有关。

外泌体的临床应用

1. 在疾病诊断中的应用潜能：外泌体存在于所有的生物体液中，并由所有细胞分泌，这使得外泌体在液体活检中具有吸引力，可用于纵向取样跟踪疾病进展。外泌体的生物发生可以捕获复杂的细胞外和细胞内分子，可用于全面的、多参数的诊断检测。外泌体的表面蛋白也有助于其免疫捕获和富集。外泌体诊断应用的重点疾病包括心血管病、影响中枢神经系统的疾病和癌症。这项努力正在迅速扩展到肝脏、肾脏和肺部的其他疾病。

2. 在疾病治疗中的应用潜能：外泌体向病变细胞运送功能物质的特性有利于它们作为治疗载体。与脂质体相比，外泌体的免疫清除率低。此外外泌体已被证实且具有良好的耐受性，无明显副作用。

外泌体的研究是一个活跃的研究领域，正在进行的技术和实验进展可能会产生关于它们的异质性和生物学功能的有价值的信息，并增强利用它们的治疗和诊断潜力的能力。

是否外泌体的产生和内容物随年龄变化？这些信息可以为组织衰老、器官退化和程序化或过早老化提供新的见解。

EVs和/或外泌体是否先于地球上单细胞有机体首次出现？这是一个大胆而诱人的猜测。

单外泌体的鉴定和分离以及低温电子显微镜分析有可能大大提高我们对外泌体基础生物学的理解以及它们在应用科学和技术中的应用。

参考文献
Kalluri R, LeBleu V S. The biology, function, and biomedical applications of exosomes[J]. Science, 2020, 367(6478).
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