改善化疗的新线索

从吗啡到盘尼西林，大约有一半的药物来自于或已经来自于自然界的化合物。这包括许多抗癌药物，它们的毒性足以杀死癌细胞。

那么，制造这些有毒物质的生物体是如何保护自己免受有害影响的呢?斯克里普斯佛罗里达分校的科学家们发现了一种此前未知的机制——细胞用来与有毒物质结合并将其与机体其他部分隔离的蛋白质。

该研究的资深作者、斯克里普斯化学系教授兼联合主席Ben Shen博士说:“多亏了这一发现，我们现在知道了一些以前从未知道的耐药机制。”

这项研究对于理解人类癌细胞是如何对天然产品为基础的化疗产生耐药性具有重要意义。此外，微生物群可能在耐药性中发挥作用。这项研究发表在今天的《细胞化学生物学》杂志上。

Shen说:“这一机制可能与患者服用这些药物的临床相关，因此进一步研究它非常重要。”

改善化疗的新线索

研究背景

天然产物——生物体产生的化合物——被认为是新药和药物先导物的最佳来源之一。“与实验室制造的分子相比，它们具有巨大的结构和化学多样性，”Shen说。天然产物可能来自花卉、树木或海绵等海洋生物。然而，最常见的来源之一是土壤细菌。

Shen的实验室主要研究一类叫做烯二酸的天然产物。这些化合物来自一种叫做放线菌的细菌，这种细菌自然存在于土壤中。两种烯二炔类药物已经被FDA批准为抗癌药物并广泛使用。但服用这些药物的患者往往会产生耐药性。经过几个月或几年的时间，肿瘤可以停止对化疗的反应，并开始再次生长。

虽然病人对这些药物产生耐药性的机理仍不清楚，但科学家已经发现了两种细菌用来保护自己免受烯二酸感染的机制。Shen说:“抗生素生产者的自我耐药性机制是预测和对抗未来临床耐药性的杰出模型。”

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研究内容

在这项新研究中，研究人员报告了第三种以前未发现的抗药性机制。它涉及到三种基因tnmS1、tnmS2和tnmS3，它们编码蛋白质，使细菌能够抵抗一种叫做天赐霉素的烯二酸的作用。Shen的实验室目前正在研究天赐霉素，天赐霉素有望成为新的抗癌药物。这些蛋白质通过与天赐霉素蛋白结合而发挥作用，并使其与机体的其他部分分离。

在发现放线菌中的这些基因及其工作原理后，研究人员研究了这些基因在其他微生物中的分布情况。他们惊奇地发现，除了放线菌外，这些基因还存在于几种常见的微生物中，这些微生物通常存在于人类的微生物群中，这些微生物群是自然存在于人体中的微生物的集合。

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进一步研究

Shen说:“这引发了很多以前从未有人问过的问题。”“我可以解释为什么产生这些基因的生物体会有这些基因，因为它需要保护自己免受自身代谢产物的伤害。但是为什么其他微生物需要这些抗性基因呢?”他指出，肠道微生物有可能将这些基因的产物传递给它们的宿主——人类——这可能导致耐药性。

“这些发现增加了人类微生物群可能影响以烯二胺为基础的药物疗效的可能性，在开发新的化疗方案时应该加以考虑，”Shen说。“未来调查人类微生物群中耐药成分的工作应该成为基于天然产品的药物研发项目的重要组成部分。”

引用

Scripps Research Institute. "New clues to improving chemotherapies." ScienceDaily. ScienceDaily, 21 June 2018.
www.sciencedaily.com/releases/2018/06/180621141129.htm.