学习从根源上制止癌症

为什么有些癌症又回来了？ 有时，治疗可以有效地将癌细胞消除到无法检测的水平，但是，如果治疗停止，癌症可能会复发。这就是用称为酪氨酸激酶抑制剂的药物治疗的慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia）的情况。 这些药物大大改善了临床结果，并产生了空前的完全缓解率（rates of complete responses）和长期生存率（long term survival）。为了获得这些结果，患者必须终生服用该药。

学习从根源上制止癌症

概述

贝勒学院病理学与免疫学副教授丹尼尔·拉科拉扎（Daniel Lacorazza）博士说：“测试这种药物停用效果的临床试验表明，至少有一半的患者实现了无治疗缓解（treatment-free remission），但另一半则癌症复发了。”德克萨斯儿童医院实验免疫学和血液学实验室的医学博士和首席研究员。“我们认为之所以会复发，是因为酪氨酸激酶抑制剂影响大多数慢性髓性白血病细胞，而不影响白血病干细胞。这就像移除树，但留下可以发芽的根一样。”

白血病干细胞是一种难以捉摸的小细胞群体，可引发并维持白血病。干细胞可以通过一种目前对其知之甚少的自我更新机制而再生，并进入发展途径，从而产生新的白血病细胞。Lacorazza和他的同事认为，在这种鲜为人知的自我更新机制中可能找到无治疗缓解（treatment-free remission）的线索。

学习从根源上制止癌症

神秘的细胞“自我更新机制”

“药物终止试验的结果表明，单独使用酪氨酸激酶抑制剂可能无法治愈。我们认为，慢性骨髓性白血病治疗的新突破可能来自于白血病干细胞自我更新的新机制的确定和发展。专门针对这些机制的药物”，拉科拉扎（Lacorazza）说道。

患者的共识支持寻找白血病干细胞的新疗法，该疗法可以消除白血病，而不必终身服用该药物并控制副作用。无治疗缓解还可以减轻越来越多接受终生治疗的慢性粒细胞白血病患者的情感和经济负担。

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白血病干细胞自我更新的线索

Lacorazza和他的同事们希望增进他们对白血病干细胞如何自我更新的理解。他们的目标是确定过程中可采取的措施，以消除白血病干细胞并预防复发。

Lacorazza说：“在我的实验室中，我们一直使用小鼠模型一起研究慢性粒细胞白血病中的白血病干细胞群体。特别是，我们研究了KLF4在白血病干细胞自我更新中的作用。”

KLF4或类Krüppel因子4是已知在其他类型的细胞（如胚胎干细胞）的自我更新以及其他类型的癌症中必不可少的转录因子。

拉科拉查说：“我们发现在我们的小鼠模型中，从白血病干细胞中去除了KLF4基因会导致不稳定的干细胞自发丢失，因此小鼠仍然未患白血病。” “我们还进行了分子研究，以探索此结果背后的机制。在缺少KLF4的情况下，主要的变化是增加了DYRK2激酶的产生，该酶涉及蛋白质的稳定性，细胞周期控制和细胞凋亡（程序性细胞死亡）。 ”

这些发现表明，KLF4通过抑制DYRK2酶的产生来促进这种小鼠模型的疾病进展。结果还表明，相反的做法可能会增加DYRK2酶的产生，从而减少或抑制白血病干细胞的存活和自我更新。

维生素K3-SIAH2-DYRK2-KLF4

为了将这些结果转化为临床结果，研究人员寻找了可能的药理手段，以增强DYRK2酶的稳定性。搜索文献揭示了实现此目标的潜在方法。他们发现维生素K3抑制SIAH2，该酶与DYRK2的降解有关。

拉科拉扎说：“我们假设，如果我们用维生素K3抑制SIAH2，我们将预防或减少DYRK2的降解，因此可能增加DYRK2的水平，从而触发白血病干细胞的存活和自我更新。”

研究人员在慢性髓样白血病细胞系，小鼠模型和实验室患者样品中测试了该策略。结果令人鼓舞。他们发现，用维生素K3治疗可增加DYRK2并抑制白血病干细胞的扩增。

寻找合适的药物

Lacorazza说：“维生素K3可能对人类有毒。尽管我们认为维生素K3不会成为治疗白血病干细胞的药物，但事实证明，稳定DYRK2酶可以帮助消除白血病干细胞。

Lacorazza和他的同事目前正在寻找可以安全消除患者白血病干细胞的药物。 Lacorazza说：“我们预想，酪氨酸激酶抑制剂和靶向干细胞的新药靶向大多数白血病可能是患者实现无药缓解的未来策略。”

引用

Baylor College of Medicine. Learning to stop cancer at its roots, study finds. ScienceDaily,November 7,2019.
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/11/191107160636.htm