结构变异、DNA甲基化与癌细胞基因调控关联

理解癌症基因组中介导广泛的DNA损伤修复机制是癌症医生和科学家的关注热点，由此可能产生改善治疗和诊断的方法。 在这项研究中，由贝勒医学院的研究人员牵头的一个多机构研究小组引起了人们对基因组结构变异的关注，而这种变异是癌症中此前尚未被关注的包含DNA甲基化（一种基因控制形式）的机制。

结构变异、DNA甲基化与癌细胞基因调控关联

癌症与DNA甲基化

研究人员收集了来自1400多种人类癌症的全基因组测序，基因表达和DNA甲基化的数据。该研究在《基因组生物学》杂志上报道，结构变异不断改变DNA甲基化，影响数百个基因，降低了癌症基因组中DNA甲基化的整体水平。

“基因组结构的变化发生在将基因组一部分中的一块DNA移至基因组另一部分时，它显示为序列的一个断裂点。因此，在对DNA片段进行测序时，可能会发现两个来自其他区的DNA融合在一起，从而破坏了DNA编码的遗传指令。”通讯作者，美国贝勒学院Dan L Duncan综合癌症中心医学副教授兼癌症生物信息学副主任Chad Creighton博士说。

在这项研究中，Creighton和他的同事研究了基因组结构变异对人类癌症中DNA甲基化和基因表达的影响。他们分析了两个不同的大型科研队列的数据，即癌症基因组图谱（the Cancer Genome Atlas）和全基因组泛癌分析（the Pancancer Analysis of Whole Genomes）。这些数据包括整个基因组范围的分子变化；在数千种癌症的蛋白质编码基因及其调控区域中都存在这种现象。数据集包括来自非癌性组织的相同信息以进行比较分析。

基于大样本，为研究人员的分析提供了更多的数据统计支持，并使他们能够发现可能与癌症有关的新基因。克里顿说：“这次我们比以前有更多的病例和更深的测序方法。”

结构变异、DNA甲基化与癌细胞基因调控关联

DNA甲基化调控基因表达

在研究的第一部分中，研究人员发现基因组结构变异在相当一部分癌症中改变DNA甲基化方面起着重要作用。 DNA甲基化是控制基因表达的一种方法，属于表观基因组。表观基因组是指对DNA和相关蛋白质进行的全部的化学修饰，它们调节基因组内基因的表达。

克雷顿说：“甲基化改变在多种癌症之间以非随机的方式发生。” “其中一些基因以前已知与癌症有关，但是我们还鉴定了以前与这种病状不相关的基因。一些基因可能直接与疾病相关，而另一些则可能是'乘客'。”

总体而言，结构变异与DNA甲基化的总体下降有关。

“我们知道在癌症中表观基因组发生了改变。在当前的研究中，我们发现结构变异是改变表观基因组的重要机制。这在以前是未被发现的，” Creighton说。 “我们认为这可能是对癌症基因组学的首批研究之一，关于DNA甲基化的发生在何处以及哪种类型的癌症细胞中。”

结构变异、DNA甲基化与癌细胞基因调控关联

不同类型肿瘤细胞结构变异程度不同

在研究的第二部分中，研究人员发现，就既定癌症内存在的结构变异量而言，癌症之间存在差异。有些癌症细胞可能不会产生较多变化，而另一些则具有广泛的结构变异。这些发现使研究人员能够根据癌症的结构变异程度对癌症细胞进行分层（类）。

这项分析和其他分析告诉研究人员很多有关这些癌症中发生的事情。例如，克赖顿（Creighton）和他的同事发现，DNA高度改变的癌症也倾向于减少免疫细胞的浸润。这一发现可能对癌症免疫治疗有影响。

Creighton说：“我们认为我们的研究是独特的，因为我们发现结构变异不仅在引入DNA序列错误方面起着主要作用，而且还在表观遗传水平上影响DNA。” “我们建议在寻找癌症的遗传原因时要考虑结构变异对DNA甲基化的影响。”

引用

Baylor College of Medicine. DNA fracturing rewires gene control in cancer. ScienceDaily, October 15, 2019.
www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191015115405.htm