罕见病基因组测序诊断的一个警示故事

出生时患有罕见的遗传性疾病（称为先天性糖基化紊乱，或CDG）的儿童，在身体用于用糖来装饰其蛋白质和细胞的许多酶中，有一种发生了突变。正确地诊断出患有CDG的孩子，并准确地确定突变的糖类基因，对父母来说是一个巨大的安慰--他们更好地了解他们正在处理的问题，医生有时可以利用这些信息来制定治疗方法。全外显子组测序，即全基因组测序的缩写形式，越来越多地被用作CDG的诊断方法。

罕见病基因组测序诊断的一个警示故事，但桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford-Burnham）的研究人员最近发现了三名CDG患儿，他们是马赛克型的--只有一些组织中的部分细胞有这种突变。为此，标准外显子组测序最初没有发现他们的突变，这凸显了该技术在一些罕见病例中的诊断局限性。这些发现发表在4月4日的《美国人类遗传学杂志》上。

"这项研究是一个又一个的惊喜，"Sanford-Burnham遗传病项目主任、该研究的资深作者Hudson Freeze博士说。"我们学到的是，你必须小心翼翼--你不能简单地相信，仅从基因测序就能得到所有的答案。"

寻找罕见病突变

糖分子的复杂排列几乎装饰着体内的每一个蛋白质和细胞。这些糖对细胞的生长、通讯和许多其他过程都至关重要。由于组装这些糖的一种酶发生突变，CDG患儿会出现各种各样的症状，包括智力障碍、消化问题、癫痫发作和低血糖。

为了诊断CDG，研究人员将测试一种叫做转铁蛋白的普通蛋白质上的糖类排列。越来越多的是，他们还会通过全外显子组测序，一种只对编码蛋白质的基因组小部分进行测序的技术，寻找已知的CDG相关突变。患者的年龄一般为三到五岁。

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在这项研究中，研究人员观察到糖类排列的不同比例和表现，这取决于检查哪些组织。换句话说，这些孩子拥有第一个被证明的CDG "马赛克 "病例--他们的突变只出现在全身的某些细胞类型中，而不是所有细胞。因此，通常的诊断测试，如全外显子组测序，都没有发现这些突变。直到Freeze的团队仔细观察，用生化方法手工检查蛋白质，才发现这三个孩子的CDG突变。

随后，研究小组又回到了原来的三个孩子身上，再次检查了他们的转铁蛋白。出乎意料的是，这些之前显示异常的读数竟然变得正常了。Freeze和他的团队认为，这是因为随着时间的推移，孩子们肝脏中的变异细胞死亡，被正常细胞所取代。

罕见病基因组测序诊断的一个警示故事，"如果不是早期对这些孩子进行转铁蛋白检测，我们永远不会发现这些CDG病例。在这种情况下，我们很幸运，但这只是表明，我们不能单独依靠任何一种测试本身，"Freeze说。

引用

Sanford-Burnham Medical Research Institute. "A cautionary tale on genome-sequencing diagnostics for rare diseases." ScienceDaily. ScienceDaily, 10 May 2013. www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130510075626.htm.