罕见疾病基因组测序诊断的警示

先天性糖基化障碍（CDG）是一种罕见的遗传性疾病，儿童在体内用糖修饰蛋白质和细胞的许多酶中都有突变。正确诊断一个患有CDG的孩子并精确定位突变的糖类基因对父母来说是一个巨大的解脱——他们更好地了解自己在处理什么，医生有时可以利用这些信息来开发治疗方法。全外显子组测序是全基因组测序的缩写形式，越来越多地被用作CDG的诊断。

但桑福德伯纳姆医学研究所（Sanford Burnham Medical Research Institute）的研究人员最近发现了三名患有CDG的儿童，他们是镶嵌的——只有一些组织中的一些细胞有这种突变。由于这个原因，标准外显子组测序最初漏掉了它们的突变，突出了该技术在一些罕见情况下的诊断局限性和罕见疾病基因组测序诊断的警示。这些发现发表在4月4日的《美国人类遗传学杂志》上。

“这项研究是一个又一个惊喜，”哈德森·弗雷兹博士说，他是桑福德·伯纳姆遗传病项目的负责人，也是这项研究的资深作者我们学到的是，罕见疾病基因组测序诊断的警示你必须小心——你不能简单地相信，你将从基因测序中得到所有答案。”

寻找一种罕见的疾病突变

糖分子的复杂排列装饰着身体中几乎所有的蛋白质和细胞。这些糖对细胞生长、通讯和许多其他过程至关重要。由于合成这些糖的一种酶发生突变，患有CDG的儿童经历了各种各样的症状，包括智力残疾、消化问题、癫痫和低血糖。

为了诊断CDG，研究人员将在一种叫做转铁蛋白的普通蛋白质上测试糖的排列。他们还将通过全外显子组测序来寻找已知的CDG相关突变，这种测序技术只对编码蛋白质的基因组的一小部分进行测序。这些病人通常是三到五岁。

罕见疾病基因组测序诊断的警示

在这项研究中，研究人员观察到不同的比例和糖排列的表现取决于检查的组织。换言之，这些儿童首次出现了CDG“镶嵌性”病例——他们的突变只出现在全身的某些细胞类型中，而不是全部。结果，通常的诊断测试，如全外显子序列测定，错过了突变。直到Freeze的研究小组仔细观察，用生化方法手工检测蛋白质，他们才发现这三个孩子的CDG突变。

然后，研究小组又回到三个最初的孩子身上，再次检查他们的转铁蛋白。令人惊讶的是，这些先前显示出异常的读数已经变得正常。弗里奇和他的研究小组认为，这是因为随着时间的推移，儿童肝脏中的变异细胞死亡，并被正常细胞所取代。

“如果转铁蛋白测试没有在早期对这些儿童进行，我们就不会发现这些CDG病例。在这种情况下，我们很幸运，但这表明，我们不能孤立地依赖任何一项测试。

引用

Sanford-Burnham Medical Research Institute. "A cautionary tale on genome-sequencing diagnostics for rare diseases." ScienceDaily. ScienceDaily, 10 May 2013. www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130510075626.htm.