细胞系统使与罕见疾病的斗争个人化

有些疾病无法治愈，因为我们缺乏能够充分理解症状或测试可能药物的模型系统。 线粒体疾病就是这种情况，这是由“细胞动力室”中的缺陷引起的罕见情况。 亥姆霍兹协会（MDC）的马克斯·德尔布吕克分子医学中心的科学家们现已开发出一种新的个性化策略，细胞系统使与罕见疾病的斗争个人化，通过对患者的细胞进行重新编程来解决线粒体疾病，并用它来鉴定有希望的潜在药物。

线粒体是细胞中产生大部分能量的部分，其独特之处在于它们携带自己的DNA，而DNA只能从人的母亲那里遗传。线粒体基因突变常常导致神经系统疾病，因为神经细胞的功能需要高水平的能量。

最近，对于携带线粒体突变的母亲来说，解决这个问题已经成为可能。科学家可以用健康捐赠者的线粒体来代替母亲卵细胞的线粒体。这给了婴儿三个遗传父母：来自父母细胞核的DNA，以及来自捐赠者线粒体的DNA。

细胞系统使与罕见疾病的斗争个人化，这种策略不是每个携带线粒体突变的家庭的选择。大多数国家不允许科学家修改人类卵细胞。而且这个策略纯粹是预防性的——它不会帮助那些已经遗传了突变的孩子。这促使MDC的Alessandro Prigione等团体继续寻找其他解决方案。

为什么线粒体疾病的研究很困难

“我们缺乏研究此类疾病的良好模型的一个主要原因是，我们用来修改细胞核基因的高度精细的技术对线粒体DNA不起作用，”Prigione说这导致动物模型的缺乏。如今使用的细胞培养系统也不能忠实地代表人类神经元的特征，“一个主要的挑战是找到一种更好地了解疾病影响人类神经细胞的方式。

另一个问题是，在给病人使用药物之前，观察药物对细胞的影响是很重要的，特别是那些受疾病影响最严重的细胞。皮肤细胞在实验室里很容易培养出来，与神经细胞相比，它处理有缺陷的线粒体的方式非常不同。药物可能以完全不同的方式影响他们。

药物筛选的新策略

普里乔内和他的团队现在可能已经一举解决了这些问题，并在《细胞干细胞》杂志上发表了他们的发现。他与MDC和柏林卫生研究所（BIH）的博士生Carmen Lorenz合作，与来自法国的其他MDC研究人员和科学家合作，提出了一种新的基于细胞的系统来进行药物筛选。

细胞系统使与罕见疾病的斗争个人化，该策略包括从线粒体有缺陷的患者身上提取皮肤细胞，并将其还原为一种更基本的细胞，称为诱导多能干细胞（iPS细胞）。这些细胞现在可以被“重新编程”来承担另一种命运，比如受线粒体疾病影响的神经元。

“建立一个与患者受影响神经细胞特征相似的细胞系统至关重要，”Prigione说我们发现神经前体细胞具有与疾病相关的特性，完全适合用于大规模的药物筛选。”许多试验表明，这些人工制造的细胞具有受影响神经的所有特性，包括观察到的患者钙失衡和能量生产减少。

有希望的第一次实验

下一步是将神经前体细胞暴露于130种已经被FDA批准用于治疗其他疾病的物质中。对细胞的功能测量显示，一种叫做阿凡非尔的药物逆转了由线粒体缺陷引起的一些细胞失衡。

“阿伐那非是一种被批准的药物，这是非常有希望的，”普里乔内说我们可以直接进入下一步的人体试验。我们目前正在为此做准备。我们还在继续测试更多的化合物。一旦你有了一个好的模型系统，你就可以筛选出已经被FDA批准的几千种药物。这创造了开发真正个性化治疗的潜力，即使是对非常罕见的疾病。”

引用

Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association. "Cellular system makes the battle against a rare disease personal: Scientists develop the first human stem-cell based system to find drugs to fight mitochondrial disease." ScienceDaily. ScienceDaily, 26 January 2017. www.sciencedaily.com/releases/2017/01/170126132533.htm.