新基因组学方法揭示罕见遗传病病因

斯克里普斯研究所的一个科学家领导的研究小组发明了新基因组学方法揭示罕见遗传病病因。

研究人员在《科学》杂志上报道了这项技术，它利用了这样一个事实：人们几乎每个基因都有两个拷贝或“等位基因”，一个来自母亲，一个来自父亲。新的方法比较了整个基因组中母系和父系等位基因的活性水平，并检测出等位基因的活性是否远远超出正常范围，从而可能导致疾病。

研究人员证明了他们的技术，用它来揭示罕见肌营养不良患者的致病基因。

研究第一作者、斯克里普斯研究所结构与计算生物学系助理教授Pejman Mohammadi博士说：“将这种方法添加到我们的工具包中，可以让我们在一些标准方法失败的情况下检测罕见遗传病的病因。”

Mohammadi作为纽约基因组中心和哥伦比亚大学Lappalainen实验室的博士后研究助理开始从事这一项目。在2018年加入Scripps Research后，他继续与Lapplainen实验室合作进行研究。

研究背景

该研究小组致力于寻找一种更好的方法来识别在生命早期出现的罕见遗传疾病，这些疾病可能会严重削弱甚至危及生命。基因及其转录本的标准测序方法——适用于受影响的人和家庭成员——通常可以揭示病因，但前提是导致基因突变的疾病是导致蛋白质缺失或严重截短的明显突变。

Mohammadi说，至少有一半的罕见遗传病有更微妙的病因，用标准方法无法有效检测。例如，一个突变可能会影响一个DNA区域，这个区域本身不是一个基因，但却参与调节一个基因的活动——而由此导致的对该基因活动的失调可能导致疾病。

新基因组学方法揭示罕见遗传病病因

Mohammadi和他的同事开发的方法使用基因转录数据来检测母系和父系等位基因活性水平的差异。许多罕见的遗传病都是由影响一个基因的单一等位基因的DNA突变引起的。比较同一个人同一细胞中具有相同分子环境的母系和父系等位基因的活性，这是一种比比较一个人和另一个人的基因活动更敏感的方法，因为除了基因背景之外，任何两个人在影响基因活动的许多其他混杂因素上都会有所不同。

Mohammadi说：“即使你有一个同卵双胞胎，但事实上，这对双胞胎今天早上吃了一个汉堡，而你却没有吃，这会在许多基因的活性水平上造成差异。”

新基因组学方法揭示罕见遗传病病因，为了帮助判断一个等位基因的活动是否真的异常，该方法包括从公开的基因转录数据中计算出每个基因的母系和父系等位基因活动的正常、健康差异范围。

ANEVA-DOT

这种方法被称为ANEVA-DOT（表达变异分析——剂量离群检验），可以用来识别每个个体中少数基因在一个等位基因中的表达水平明显异常。

Mohammadi说：“它可能告诉你，有10到20个基因的等位基因活性水平相差很远，然后你就可以跟踪确定是哪些基因引起了这种疾病，但与其他方法相比，它大大减少了你必须用这种方式分析的基因数。”。

他和他的同事将ANEVA-DOT方法应用到一组肌营养不良型遗传病患者身上，展示了这种方法。他们成功地在已经有诊断和预期等位基因活性严重失衡的病例中检测到了与疾病相关的基因。在许多未确诊的病例中，ANEVA-DOT技术发现了一小串与疾病相关的肌肉相关基因。在一个研究人员提交论文时已经解决的病例中，ANEVA-DOT发现的一个可疑基因被确认为疾病基因。

科学家们现在正在使用ANEVA-DOT帮助圣地亚哥一家儿童医院诊断新生儿的遗传病。

引用

Scripps Research Institute. "Powerful new genomics method can be used to reveal the causes of rare genetic diseases: ANEVA technique detects when a gene's activity level is abnormal enough to be disease-causing." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 October 2019. www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191011095921.htm.