国际帕金森病遗传协会10周年：帕金森病基因组研究进展与展望

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担。

自从PD首次被定义以来，人们就怀疑它有遗传成分。2009年国际帕金森病遗传协会（IPDGC）成立，专注于帕金森病遗传学研究。本月IPDGC在《Journal of Parkinson's Disease》杂志发表综述：回顾了过去10年PD和相关疾病（Lewy体病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩）的基因组学研究进展，并且展望了其未来发展方向和研究重点。

对全基因组关联(GWA)数据的协调分析可能是IPDGC的第一次成功，并继续成为我们工作的主要内容。

这项工作集中在来自美国、加拿大、英格兰、威尔士、荷兰、法国、德国、意大利、西班牙、奥地利、芬兰、挪威、爱沙尼亚和澳大利亚的IPDGC成员的病例和对照组全基因组SNP基因分型。这些研究包括IPDGC内部及外部（如Genentech 和 23andMe）的合作。

随着合作研究的进行，样本系列的来源多样性和规模都有了显著的增长：从最初的1500例病例和类似数量的对照，到最近的包括50,000例病例和高危病例（即自身无帕金森病但是有一级亲属患有帕金森病）的密集基因分型，以及大约140万例对照。在其他疾病中，随着样本量的增加，检测到的基因座的数量也随之增加。目前，已知的帕金森病风险变异约有90种，这些变异可以解释帕金森病16%~36%的遗传风险。

我们意识到，要真正利用基因技术在帕金森病领域取得的令人难以置信的成就，需要高度协作的方法。这一概念将一小群PD遗传学家聚集在一起，共同的目标是建立有效、透明和功能性的合作。

IPDGC成员之间的合作促进了PD及相关疾病的研究，包括：

1. 研究发现，一般的脑组织，特别是黑质神经元，在疾病过程中起着关键作用，这与阿尔茨海默病中观察到的情况形成了鲜明对比。阿尔茨海默病中，免疫细胞是遗传风险的关键效应因子。
2. 遗传力估计方法如全基因组复杂性状分析(GCTA)和连锁不平衡评分回归(LDSC)的应用，表明疾病16~36%的风险是由共同的遗传变异性驱动的。
3. 利用大型IPDGC遗传数据集(目前包括超过20,000例病例和20,000例对照)作为基础，可以进行多种高级分析来预测疾病，为GWAS位点分配更多的“功能”或生物学功能，并识别潜在的疾病相关途径。
4. 鉴定与PD相关的新基因或通路，如VPS13C突变是导致年轻发病PD的原因。
5. 资源创建：包括定制芯片的开发及易于使用和理解的结果摘要浏览器系统开发。例如基于MR研究的GWAS摘要统计数据（https://pdgenetics.shinyapps.io/MRportal/）和PD研究进展（https://pdgenetics.shinyapps.io/pdprogmetagwasbrowser/）。

未来，IPDGC将把研究重点放在如下四方面：

1. 扩展PD的已知遗传结构
2. 支持不同祖先的遗传学研究（目前主要的研究数据来源于欧洲人群）
3. 收集更深的表型数据
4. 创建从基因到功能的基础资源

更多帕金森病相关的详细基因信息及研究进展可登陆CNGBdb，搜索关键词“Parkinson's disease”获取。

参考文献
[1] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业委员会. 中国帕金森病的诊断标准(2016版)[J]. 中华神经科杂志, 2016, 49(4):268-271. [2] Nalls M A, Blauwendraat C, Vallerga C L, et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies[J]. The Lancet Neurology, 2019, 18(12): 1091-1102. [3] International Parkinson Disease Genomics Consortium. Ten Years of the International Parkinson Disease Genomics Consortium: Progress and Next Steps[J]. Journal of Parkinson's Disease, 2019 (Preprint): 1-12.
引用
IOS Press. "Progress in unraveling the mystery of the genomics of Parkinson's disease." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 January 2020. .
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