Nature子刊：【药物-代谢物图谱】及其与流行病学、药理学、遗传和肠道微生物组学数据联合分析实例 | 代谢组数据资源

2020年初，来自荷兰、英国、比利时等多机构的研究人员在《Nature Medicine》发表了其最新研究成果，通过质子核磁共振（1H-NMR）将常用处方药和临床相关的血浆代谢物进行了评估，并建立了药物-代谢物关联图谱，为靶向实验性药物研究和临床试验提供了针对性的工具，以提高药物的疗效、安全性和再利用。

* 特别说明：本文中的“代谢物”一词并不指药物代谢产物，而是指生物体自然产生的内源性代谢物，还包括脂蛋白颗粒。

为什么要开发药物-代谢物图谱？

代谢组学的迅速发展，促进了疾病及人类代谢物的大规模研究。虽然药物的使用被认为对代谢有重要影响，但我们对药物-代谢产物相关性的了解并不全面，而且仅限于最常用的处方药，例如他汀类药物、二甲双胍和抗高血压药。此外，即使是常用的处方药物，其代谢和生理效应包括靶上或靶外效应，实际上也未被探索。绘制这些未探索的药物-代谢物关系图对于药物流行病学研究和实践至关重要，因为它可能为提高药物疗效开辟新途径，使药物能够重新利用，并提高我们对发生在个体患者身上的药物脱靶效应的理解。

开发药物-代谢物综合图谱

研究团队使用1H-NMR对18873例人群样本的87种常用处方药和多达150种循环代谢产物之间的相互作用进行了全面分析。在调整年龄、性别、BMI、吸烟和联合治疗后，发现1071个药物-代谢物关联。

同时，研究团队还展示了该图谱的应用实例，包括解开药物-代谢物组合的疾病效应，以及深入探讨代谢物与两种药物（他汀类药物和质子泵抑制剂（PPI））的相互作用。

根据疾病-代谢物相关性的名义显著性水平，2型糖尿病或其内表型空腹血糖部分或完全解释了大部分关联，包括98.8%的二甲双胍和100%的磺胺-尿素衍生物相关（P<0.05）。

横向、纵向和遗传研究中他汀类药物-代谢物相关性的比较：此项研究和之前的一项研究中，有29个(60%)代谢物显示了一致的显著结果；此项研究中29个关联中有20个(69.0%)与rs12916-T一致且显著相关。在55种他汀类相关代谢物中，研究团队还鉴定出35种(63.6%)与rs12916-T相关的代谢物与亲脂性他汀类药物的方向相同。

PPI，代谢物，肝功能测量和肠道微生物组的综合数据：1）PPI被发现与55种代谢物相关。2）在肝功能变量中，总胆红素和GGT与PPI使用显著相关。3）在对2305名未使用抗生素的参与者的荟萃分析中，发现与PPI相关的代谢产物中有94.5%(52/55)也与肠道微生物α多样性相关；在丰度与PPI使用相关的92个肠道菌群中，有45个可用于检测与代谢物的相关性；在PPI使用者中，三种常见微生物(tenum phylum Tenericutes, Mollicutes class and Ruminococcaceae)丰度降低，其代谢物关联模式与PPI-代谢物关联模式一致，但方向相反。

研究数据

全面的体内药物-代谢物参考图谱将使许多领域的未来临床和药理研究成为可能。这不仅将增进对靶标和靶标外药物作用机理的认识，而且还可为发现已知药物的新型治疗应用提供证据。

该研究中包括的定量代谢生物标志物数据集可通过BBMRI-NL网站获取：http://www.bbmri.nl/omics-metabolomics/

研究团队还提供了一个基于web的数据集可视化资源（点击阅读原文可直接访问）：http://bbmri.researchlumc.nl/atlas/

参考文献Liu, J., Lahousse, L., Nivard, M.G. et al. Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug–metabolite atlas. Nat Med 26, 110–117 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0722-x
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