肺癌研究进展 | Cell及其子刊上那些关于肺癌的多组学研究

肺 癌 是 全 球 发 病 率 和 致 死 率 最 高 的 恶 性 肿 瘤 ，据2018年全球肿瘤统计分析报告显示，全球肺癌的男女发病率分别为：年龄标化率（ASR）1.5/10万和14.6/10万；死亡率为ASR 27.1/10万和11.2/10万。

关于肺癌的多组学研究为科研人员和临床医生寻求更精确的诊断和治疗策略提供参考。7月9日出版的《Cell》连发三篇关于肺腺癌的蛋白组学+基因组的综合研究成果，之前Cell子刊《Cell Metabolism》也发表过关于小细胞肺癌的转录组+代谢组综合研究成果，这些多组学研究具有极为重要的临床指导意义。

Cell及其子刊上那些关于肺癌的多组学研究

人肺腺癌的综合蛋白组学特征研究

研究人员利用蛋白质组学、磷酸蛋白质组学和基因组学数据对103例肺腺癌（LUAD）及其配对的非癌性邻近组织（NATs）进行了综合组学分析：

1. 揭示了癌症相关的特征，例如肿瘤相关的蛋白质变体，独特的蛋白质组学特征以及早期患者或具有EGFR和TP53突变的患者的临床结局； 
2. 基于蛋白质组的LUAD分层显示出与不同的临床和分子特征相关的三种亚型（S-I，S-II和S-III）； 
3. 发现了潜在的药物靶标，并验证了HSP 90b的血浆蛋白水平是独立队列中LUAD的潜在预后生物标志。

原始蛋白质组学数据已上传至iProx，项目编号：IPX0001804000.原始转录组数据已存入GEO，数据编号：GSE140343.由于原始基因组数据的公开共享受到中国人遗条例限制，外显子组测序的详细结果见表S2。

多组学研究揭示肺腺癌治疗靶点

研究人员对110个LUAD和101个NATs进行了全面的组学表征，包括基因组学，表观基因组学，深度蛋白质组学，磷酸蛋白质组学和乙酰蛋白质组学。

1. 揭示了包括拷贝数、体细胞突变等基因层面改变的下游生物学功能；
2. 通过磷酸化蛋白质组学方式鉴定出ALK-fusion作为诊断标记物和靶点的潜力；
3. 鉴定得到了多个候选药物靶点：PTPN11(EGFR)、SOS1(KRAS)，中性粒细胞脱颗粒(STK11)；
4. LUAD肿瘤标记物蛋白磷酸化和乙酰化修饰也可能参与其中。

原始蛋白质组学数据可通过CPTAC数据门户网站获得：https://cptac-data-portal.georgetown.edu/cptac/s/S056

基因组和转录组数据文件可在GDC获取：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs001287.v5.p4

东亚地区非吸烟肺癌患者的多组学研究揭示肺腺癌发病机制和进展的分子特征

研究人员在中国台湾收集了103名未经治疗的LUAD患者肿瘤组织和NATs，并进行了全外显子测序、RNA测序、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学检测。

1. 首次展现了东亚人群中非吸烟LUAD患者的蛋白质基因组学景观，鉴定出23145个非同义体细胞单核苷酸变异（SNVs）。在转录组水平上，共量化了30155个RNA。在蛋白组水平上，超过10000个独特的蛋白质和20000个磷酸酶被量化；
2. 突变特征分析揭示了年龄和性别相关的突变机制，高APOBEC突变特征存在于74%的年轻女性（≤60岁）和所有无EGFR突变的女性中，而男性患者中没有观察到类似的趋势；
3. 通过蛋白质组特征对LUAD早期阶段进行临床分类；
4. 找到了一个有潜力作为非小细胞肺癌早期检测和治疗的生物标志物MMP11。

蛋白质组学和磷蛋白组学分析的原始数据文件和处理后的数据已上传至NCI蛋白质组学数据共享平台：
https://pdc.cancer.gov/pdc/study/PDC000219https://pdc.cancer.gov/pdc/study/PDC000220

代谢组+转录组揭示小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路

研究人员运用代谢组和转录组等多组学研究手段，首先对小细胞肺癌细胞系，继而对基因工程小鼠和临床原发肿瘤组织等进行分析。

1. 发现ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞中嘌呤核苷酸的含量显著上升，同时伴随嘌呤合成通路中相关基因，特别是嘌呤合成途径中的关键限速酶—次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH）的表达显著上调。代谢流分析结果显示，嘌呤合成途径的反应速率显著增加；
2. 进一步的机制研究表明，ASCL1低表达的小细胞肺癌伴随了致癌基因MYC高表达，MYC作为转录因子通过激活IMPDH的转录从而促进了嘌呤合成速率；
3. 在裸鼠移植瘤模型和肿瘤细胞中，抑制IMPDH能够降低ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞和肿瘤组织的生长速度，提示IMPDH是一个潜在新型药物靶点。

研究相关资源和试剂的更多信息可向研究的主要联系人申请：ralph.deberardinis@utsouthwestern.edu.

如何实现多组学数据一站式存储？

国家基因库序列归档系统（CNSA）可实现【基因组】和【代谢组】数据的一站式归档服务（蛋白组数据归档功能正在开发中，敬请期待）。

操作指引：登录CNGBdb → 导航栏点击数据提交 → 进入CNSA：导航栏点击提交入口或在页面点击提交按钮 → 数据提交页面可根据数据类型完成数据提交。

数据提交过程遇到任何问题都可直接联系datasubs@cngb.org。

CNGBdb 的数据[存]储功能由旗下的国家基因库序列归档系统（CNSA，db.cngb.org/cnsa）负责，这是国内首个实现在线批量上传和审编的组学数据归档库，可支撑全球科研成果发表。截至2020年7月30日，CNSA已支持论文发表147篇，发表期刊92个，包括Cell、Nature、Science、Lancet等。

参考文献
[1] 周彩存, 王洁, 步宏, 等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识 (2019 年版)[J]. Chinese Journal of Lung Cancer, 2020, 23(2): 65.
[2] Xu J Y, Zhang C, Wang X, et al. Integrative proteomic characterization of human lung adenocarcinoma[J]. Cell, 2020, 182(1): 245-261. e17.
[3] Gillette M A, Satpathy S, Cao S, et al. Proteogenomic characterization reveals therapeutic vulnerabilities in lung adenocarcinoma[J]. Cell, 2020, 182(1): 200-225. e35.
[4] Chen Y J, Roumeliotis T I, Chang Y H, et al. Proteogenomics of Non-smoking Lung Cancer in East Asia Delineates Molecular Signatures of Pathogenesis and Progression[J]. Cell, 2020, 182(1): 226-244. e17.
[5] Huang F, Ni M, Chalishazar MD, et al. Inosine Monophosphate Dehydrogenase Dependence in a Subset of Small Cell Lung Cancers. Cell Metab. 2018;28(3):369-382.e5. 
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