Nature发表人类胎儿小脑细胞图谱，揭示髓母细胞瘤的发育起源

2022年11月30日，辛辛阿提儿童医院，复旦大学，上海交通大学等多单位合作，于Nature杂志在线发表题为“Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis”的研究论文，该研究对新鲜分离的人类胎儿小脑的整个细胞进行了单细胞转录组学分析，以定义细胞层次、移行细胞状态及其在早期小脑发育过程中的谱系轨迹。

通过将这些数据与MB亚群的单细胞转录组进行比较，以解释它们的发育过程，并在胎儿小脑中确定了一个以前未被识别的过渡性中间祖细胞群，作为侵袭性MB(如G3肿瘤)的潜在细胞起源。综合单细胞多组学与三维(3D-)基因组结构分析，进一步揭示了独特的肿瘤驱动网络和增强子劫持事件与MYC激活相关，指出了潜在的治疗途径。

此项研究中人类胎儿小脑和MB的scRNA-seq原始数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号为：CNP0002781。

髓母细胞瘤(MB)是一种儿童后颅窝恶性脑肿瘤，是一种高度异质性的肿瘤，广泛由Sonic Hedgehog (SHH)、第3组(G3)、第4组(G4)和WNT亚组组成。不同的MB亚群可以产生于发育中的小脑或脑干的不同细胞类型或谱系，并给予不同的治疗反应。发育中的小脑由不同的神经祖细胞群组成，包括小脑脑室区产生GABA能神经元谱系细胞的祖细胞群，以及在菱唇(rhombic lip, RL)中的祖细胞群，后者产生颗粒细胞祖细胞(granule cell progenitors, GCP)形成外部颗粒细胞层，以及包括单极刷状细胞(unipolar brush cells, UBC)的谷氨酸祖细胞群。GCPs、UBC系细胞和神经干或祖细胞分别被认为是SHH MB、G4-MB和G3-MB的潜在起源细胞。然而人类G3-MB的起源细胞，最具侵袭性的亚组与最差的预后和MYC激活相关，尚未完全确定。

研究人员对MB肿瘤起源的理解很大程度上来自于对啮齿类动物模型的分析。然而，人类小脑的表面积是老鼠的750倍，并且拥有更多的原始祖细胞群。了解人类小脑发育的细胞异质性对于解码G3-MB的发育起源至关重要。

在这项研究中，研究人员对刚分离的人类胎儿小脑进行了单细胞分析，以建立一个描述MBs中分级细胞状态的参考图。该研究在发育中的胎儿小脑中发现了一种连接神经干细胞和神经元谱系的独特移行小脑祖细胞。交叉分析显示移行祖细胞在侵袭性MB亚组中富集，包括第3组和转移性肿瘤。

进一步通过单细胞多组学揭示了过渡性祖细胞群体中潜在的调节网络，包括转录决定因子HNRNPH1和SOX11，它们与G3-MB的临床预后相关。基因组和Hi-C分析发现了全新的远程染色质环，并置HNRNPH1/ SOX11靶向的超级增强子到MYC的顺式调控元件，MYC是G3 MB的致癌驱动因素。靶向过渡祖细胞调控因子抑制了MYC的表达和MYC驱动G3-MB的生长。

总之，这些数据提供了对MB亚型的潜在起源、谱系可塑性和人类特异性的洞察，以及它们在恶性肿瘤和转移中的瘤内和瘤间异质性，同时揭示了侵袭性MB治疗干预的靶向脆弱性。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05487-2
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