NRF2激动剂对包括SARS-CoV2在内的人类病原病毒具有抗病毒和抗炎活性 | CNGBdb支撑发表科研成果速递

2020年10月，来自中国、丹麦、英国、德国、加拿大等多国研究机构联合开展的一项研究发现核因子E2相关因子2(NRF2)激动剂4-辛基衣康酸（4-OI）和富马酸二甲酯（DMF）诱导了一个独特的抗病毒程序，该程序有效地限制了病毒复制，并抑制了包括SARS-CoV2在内的人类病原病毒的促炎症反应。此项研究的结果表明NRF2激动剂是可信的广谱抗病毒和抗炎药，重新利用临床批准的化合物DMF可能代表了一种快速适用的治疗COVID-19相关疾病的策略。此项研究成果已发表在《Nature Communications》上。

5例COVID-19患者的转录组分析数据已存入GEO数据库，数据编号：GSE150316。

在存在或不存在4-OI的情况下分析HSV感染的HaCaT细胞所生成的RNA测序数据已存入国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号为：CNP0001039。

研究背景

COVID-19大流行强调了确定可以靶向细胞因子和途径的新广谱抗病毒疗法的迫切需要。过往的研究表明NRF2是炎症反应的重要调控因子，作为小鼠巨噬细胞中炎症基因的转录抑制因子，最明显的是IL1β。最新研究表明NRF2可由几种细胞衍生代谢物诱导，包括依他酸盐和富马酸盐，以限制脂多糖（LPS）刺激后的炎症反应。除了限制对LPS的炎症反应外，4-OI还通过NRF2诱导抑制了干扰素基因刺激（STING）抗病毒途径和干扰素（IFN）刺激的基因表达。最近的单细胞RNA测序分析表明，NRF2抗氧化剂基因标记与对HSV1感染的抗性相关。但是，是否可以使用NRF2激动剂来抑制SARS-CoV2复制或其他病原性病毒仍然未知。

研究内容

研究团队通过挖掘COVID-19患者的肺部组织转录组数据，鉴定出与COVID-19高度相关的炎症和抗病毒通路，如RIG-I受体、Toll样受体信号，同时也发现NRF2依赖的抗氧化应答基因表达则相应下调。基于上述认识，研究者推测NRF2可能与SARS-CoV-2感染有关。通过体外实验证实了SARS-CoV-2感染明显抑制了NRF2诱导的下游基因表达。

用NRF2激动剂4-OI预处理vero细胞明显降低了病毒感染量和子代病毒量，而且不影响细胞活力。在其他细胞系中也有类似的抑制病毒效果。为了进一步评估NRF2/KEAP1轴在SARS-CoV-2复制中的作用，研究人员用siRNA沉默KEAP1来激活NRF2。沉默KEAP1可降低SARS-CoV-2 RNA水平，降低病毒蛋白表达和病毒滴度。

4-OI的抗病毒作用不仅限于SARS-CoV2，还扩展到其他人类致病病毒。利用人类角质细胞系HaCaT，4-OI也抑制了HSV1和HSV2的繁殖。研究人员在IFNAR、STAT1敲除细胞进行了病毒感染实验，4-OI依然能够抑制病毒的增殖，因此证实了4-OI的抗病毒活性独立于干扰素通路。

在CALU-3细胞中验证了4-OI和DMF降低了对SARS-CoV2的促炎反应。同时，还研究了4-OI对健康捐赠者的外周血单核细胞(PBMC)的影响，表明4-OI能够逆转患者PBMCs体内外的炎症反应。研究人员还研究了4-OI对IFN的诱导和IFN刺激的基因反应激活的序列优化的RIG-I激动剂，4-OI处理能够抑制IRF3二聚化，明显降低RIG-I诱导的干扰素应答。同时该抑制效果可以完全被NRF2基因沉默解除，从而说明了4-OI的作用机制实际是NRF2与IFN信号通路的相互干扰。

Next：进一步研究的方向

NRF2诱导剂在保留其抗病毒特性的同时，还能减少潜在的致病性IFN-和炎症反应，这是这些化合物的独特之处，并突出了它们控制病毒诱导的病理学潜力。

考虑到NRF2激动剂对病毒复制和炎症标志物的双重影响，研究发生严重SARS-CoV2病理的患者是否也存在NRF2或由4-OI和DMF诱导的细胞通路核心成分的潜在失调，将是一项有趣的研究。这可能是这些患者对病毒复制和过度炎症反应控制减少的一个促成因素。

此外，研究已经接受DMF治疗的患者是否改变了对SARS-CoV2感染的易感性，感染的患者是否有较轻的症状/和或有限的细胞因子风暴，可能是有价值的。

最后，4-OI和DMF有效地抑制了几种人类致病性病毒的复制，这一事实表明，重新利用代谢衍生化合物应被评估为广谱抗病毒药物，以预防一系列季节性和大流行病毒感染的可能性。

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参考文献：
Olagnier, D., Farahani, E., Thyrsted, J. et al. SARS-CoV2-mediated suppression of NRF2-signaling reveals potent antiviral and anti-inflammatory activity of 4-octyl-itaconate and dimethyl fumarate. Nat Commun 11, 4938 (2020).
图片来源于Nature官网和参考文献。
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